环肽类化合物是一类结构特殊、生物活性广泛、作用机理独特的环状化合物，在天然产物中具有十分重要的地位。环肽是肽类分子中构象稳定和均一的一类化合物，对受体具有高的选择性亲和能力、代谢稳定性强、口服利用度高。环肽类化合物作为药物分子，具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗真菌、酶抑制剂等广泛的生物活性。因此，针对环肽类药物的研究正在受到人们越来越多的关注。

　　环肽类化合物目前在药物治疗中取得了巨大成功，常见的如激素及激素类似物Oxytocin、Octreotide及Vasopressin；抗生素类如Vancomycin、Daptomycin及Polymyxin B；免疫抑制剂Cyclosporine等。迄今为止，总共有超过40种环肽类药物正在临床应用中，平均每年约有一种环肽类药物进入治疗市场。环肽类化合物之所以在药物研发领域大展身手，与其几大特性相关。首先，由于环状结构导致的构象变化限制，环肽类化合物一般具有较大的表面积，从而使其与靶点蛋白间具有高度亲和力及识别特异性。大环结构构象灵活性的限制也降低了药物与靶点结合的熵值，提高了结合的稳定性。其次，氨基酸组成特点据定了环肽类化合物往往具有极低的、甚至没有细胞毒性。第三，环肽类化合物很容易通过自动化的化学合成流程实现生产，并且便于进行各项修饰、处理及监控，这些特点都非常有利于药物开发过程。
 

 

　　环肽类药物应用现状

　　在过去的10年里，美国FDA及欧洲EMA总计批准了9种环肽类药物上市，占同时期上市新药总数的3%，如下表所示。这其中Telavancin、Dalbavancin、Oritavancin及Anidulafungin用于细菌及真菌性感染；Lanreotide、Romidepsin及Pasireotide为抗肿瘤药物；而Linaclotide则用于肠道功能紊乱。Peginesatide用于治疗慢性肾病透析患者的贫血，但很快由于安全性因素而退市。

　　Telavancin、Dalbavancin及Oritavancin是三类抗菌药物，同属于半合成的环脂糖肽类药物；与Vancomycin及Teicoplanin类似，包含相同的母核结构以及与D-Ala-D-Ala靶点的结合位点。另外，这三类抗生素都含有一个亲脂性的侧链，可能通过锚定于细胞膜而增加在靶点附近的滞留时间，或破坏细菌细胞膜的稳定性；疏水尾部与细胞膜及血浆蛋白的相互作用同样也增加了药物的血浆半衰期。该类药物通常用于复杂性皮肤类感染及医院性感染的治疗。

　　Anidulafungin为棘白菌素类环肽抗真菌药物，与2001年及2005年获批的Caspofungin及Micafungin类似。上述三类药物具有相似的肽类核心结构区域。Anidulafungi由辉瑞研发，于2006年2月17日获得美国FDA批准上市，于2007年9月20日获得欧洲EMA批准上市，商品名为Eraxis，获批适应症为成人念珠菌血症，以及其他类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌感染。该药物是一类Echinocandin B衍生物，由构巢曲霉发酵而来，其lineoyl侧链被亲脂性alkoxytriphenyl基团所取代。与Caspofungin及Micafungin类似，Anidulafungin通过抑制真菌β-1,3-葡聚糖合成酶而阻止细胞壁的正常合成。Anidulafungin同人类血浆蛋白具有较高的亲和力，因而体内半衰期大约为24小时，是Caspofungin及Micafungin的两倍之多。

　　抗肿瘤药物Lanreotide及Pasireotide是环肽类药物Octreotide的类似物，后者本身也是内源性环肽类激素生长抑素(Somatostatin)的类似物。Somatostatin通过抑制G蛋白偶联的生长抑素受体而阻断如生长激素等激素类分子的释放。相比于生长抑素，这些药物具有更长的半衰期，用于用于治疗肢端肥大症和内分泌肿瘤。Lanreotide是由Octapeptide通过二硫键环化而成，两者具有相似的药理学性质。Pasireotide相比于Octreotide及Lanreotide具有对某些特定受体类型更高的亲和力，从而使其适合应用于对其他治疗药物无反应的库欣氏病和肢端肥大症。

　　Romidepsin是一类分离自革兰氏阴性菌Chromabacterium violaceum的天然产物，由Celgene公司开发，于2009年11月5日获得美国FDA批准上市，商品名为Istodax。Romidepsin是一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可引起乙酰化组蛋白的蓄积，诱导细胞周期停滞和某些癌细胞株凋亡，IC50值在nM级别。该药物获批适应症为已接受至少一次系统治疗的患者的皮肤T细胞淋巴瘤CTCL和已接受至少一次先导治疗的外周T细胞淋巴癌PTCL。Romidepsin也是继Vorinostat之后第二个进入药物治疗市场的HDAC抑制剂，后者为一类小分子药物。

　　Linaclotide是一类包含14个氨基酸残基的环肽类药物，衍生自多种可致腹泻的大肠杆菌菌株所产生的热稳定性肠毒素。该药物由Ironwood Pharmaceuticals和Forest Laboratories联合研发，并于2012年获得美国FDA批准，于2012年11月26日获得欧洲EMA批准，商品名分别为Linzess和Constella。Linaclotide是一种鸟苷酸环化酶C激动剂，用于治疗成人的便秘性肠易激综合征(IBS-C)和慢性特发性便秘(CIC)。Linaclotide分子内形成三个二硫键而稳定了整体构象，使其具有较高的蛋白酶耐受性；具体作用机制为结合于肠上皮细胞上的鸟苷酸环化酶C上。环化酶的活化会导致一条信号通路的激活，从而使得更多液体分泌入肠道管腔，增加结肠的转运功能。

　　Peginesatide由Affymax和武田研发，于2012年3月27日获得美国FDA批准上市，商品名为Omontys。该药物是一种新型促红细胞生成剂(ESA)，用于需要进行透析的慢性肾病CKD患者治疗贫血；可刺激骨髓生成血红细胞，从而减少慢性肾病患者输血的次数。结构上该药物通过PEG分子实现二聚化，从而增加了其与蛋白的亲和力及血液中的半衰期。令人倍感遗憾的是，该药物获批上市后仅仅一年，就由于安全性因素而不得不退市。与上述所有其他药物不同，Peginesatide是第一个采取从头设计(de novo)策略的环肽类药物。

　　在上述的9类近期获批环肽类药物中，八种同已知药物具有相似的作用机制，只有Linaclotide属于一类新药。除了具有较强的创新性以及适用于庞大的患者群体外，Linaclotide在销售额上也引人瞩目。该药物上市前两年销售额分别为1.4及3亿美元，2015年销售额达到4.6亿美元，有望很快成为重磅炸弹药物。而Lanreotide和Romidepsin则是另外两类同样表现较为出色的药物，两者在2015年销售额分别达到4.4及0.7亿美元。